Modele noe

Bien que nous ne retenons que l`hélicité moyenne à la valeur réelle d`attente, les AMMs récupèrent avec exactitude les distributions d`équilibre de l`hélicité et des observables de trempe de fluorescence (Fig. 2 B et C) et améliorent l`accord avec les observables dynamiques comme les mfpts (Fig. 2 D et E). Ainsi, lorsque la distribution stationnaire du modèle de simulation, π, est suffisamment proche de l`ensemble expérimental π ^, l`utilisation des AMMs peut non seulement avoir amélioré la thermodynamique, mais aussi améliorer la cinétique comparée aux estimations en utilisant uniquement des données de simulation. Les simulations sont incorporées dans un espace commun de composants indépendants à décalage temporel (TICs) (11, 45). Les TICs expriment des paramètres d`ordre lent dans un système en tant que combinaisons linéaires d`un grand nombre d`entités en entrée ou de descripteurs moléculaires. Cet espace est ensuite discrétisé en 256 microétats non chevauchants, à l`aide de k-means clustering (appendice SI, matériaux et méthodes SI). Les dénombrements de transition ont été déterminés pour chaque trajectoire de façon indépendante et utilisés comme intrant pour l`estimation des MSMs et des AMM. Les MSMs ont été testés pour la convergence et l`autorégulation avant que nous n`ayons procédé à l`estimation des AMMs (appendice SI, Fig. S1).

Les AMMs utilisaient des observables de la spectroscopie de RMN comme restrictions expérimentales: les accouplements HN − αH J3 (46) et un ensemble étendu d`accouplements dipolaires résiduels H – N (RDCs) à partir de 36 différentes conditions d`alignement (47 ⇓ ⇓ – 50). Nous remercions D. E. Shaw Research pour avoir partagé les deux simulations d`ubiquitine. Nous remercions J. F. Rudzinski, T. bereau et G. Hummer pour leurs discussions inspirantes.

Nous reconnaissons avec gratitude le financement de la Freie Universität Berlin et de la Commission européenne (bourse postdoctorale de l`école de recherche Dahlem POINT-Marie Curie COFUND à L.O.), du Conseil européen de la recherche (ERC Starting Grant pcCell à F.N.), de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (NO 825/2-2, SFB 1114/a4, et SFB 1114/C3 à F.N.), la Fondation nationale des sciences (Grant CHE-1265929 à C.C.), et la Fondation Welch (Grant C-1570 à C.C.). L`estimation et la validation ont été effectuées comme indiqué dans les résultats ci-dessus; d`autres détails sont donnés dans l`appendice SI, matériaux et méthodes SI. Les incertitudes ont été estimées à l`aide d`un schéma bayésien (appendice SI, théorie), et les AMMs et les MSMs ont été comparés à l`aide de facteurs Bayes et de la divergence Jensen – Shannon (appendice SI, matériaux et méthodes SI). Ce travail introduit des modèles de Markov augmentés (AMMs). Les AMMs sont des MSMs qui équilibrent les informations de la simulation et des données expérimentales moyennes pendant l`estimation. Cet équilibre est obtenu par un traitement d`information-théorétique des erreurs systématiques de champ de force et un traitement probabiliste de l`échantillonnage et des erreurs expérimentales. En utilisant cette approche, nous montrons que les AMMs récapitulent plus précisément les données expérimentales stationnaires et dynamiques complémentaires que leurs homologues MSM. Les AMMs sont donc une façon unique d`approcher la biologie structurelle intégrative, où des informations sur la cinétique des transitions conformationnelles sont également accessibles. Cette méthode déplace le champ vers des modèles véritablement mécanistiques pilotés par les données. 7 8-les modèles d`état de Markov ont été construits pour les différents potentiels d`énergie libre fi (⋅) = UI (S) − T ⋅ S (S) (appendice SI, tableau S1).

Pour chacun d`entre eux, des probabilités de transition ont été obtenues à l`aide de la normalisation cinétique de Monte-Carlo par rangée d`une matrice avec p d`env IJ ∝ γi, jexp (− β [F (j) − F (i)]). Les valeurs γi, j encodent la topologie illustrée à la Fig. 2A, β = (kT) − 1, où k est la constante de Boltzmann et T = 300K est la température. D`autres détails sur l`estimation, la simulation et l`analyse sont donnés dans l`appendice SI, matériaux et méthodes SI.

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